Salute e Benessere
RedHill acelera el programa de protección contra la radiación nuclear de Opaganib - Se publican datos positivos
TEL AVIV, Israel y RALEIGH, NC , 17 de noviembre de 2022 /PRNewswire/ -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) ("RedHill" o la "Compañía"), una compañía biofarmacéutica especializada, ha anunciado hoy la aceleración del programa de desarrollo de opaganib para la protección contra las lesiones por radiación y la radioterapia del cáncer. Una reciente publicación en el International Journal of Molecular Sciences, titulada "Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy" , describe los resultados colectivos de ocho estudios financiados por el gobierno de los Estados Unidos realizados por RedHill y Apogee Biotechnology Corporation ("Apogee"), así como otros experimentos adicionales, que establecen las capacidades potenciales de protección de opaganib[1] contra la radiación nuclear [2].
La publicación destaca las observaciones de numerosos estudios realizados tanto en el ámbito de la protección contra la toxicidad de la radiación como en el de la radioterapia del cáncer. En los modelos de estudio pertinentes, opaganib se asoció a la protección del tejido normal, incluido el gastrointestinal, frente a los daños por radiación debidos a la exposición a la radiación ionizante o a la radioterapia del cáncer, así como a la mejora de la actividad antitumoral, la respuesta a la quimiorradiación y la mejora de la tolerabilidad y la supervivencia. Otros estudios independientes demuestran la capacidad radioprotectora de opaganib en la médula ósea, con opaganib mostrando una mayor supervivencia en ratones que fueron irradiados con radiación letal y semiletal de cuerpo entero [3].
"Sujeto a una mayor alineación con la FDA, tenemos la intención de seguir el camino de la Regla Animal para la aprobación de opaganib, basado en la orientación previa de la FDA específica para opaganib para la indicación prevista. El desarrollo de contramedidas médicas puede seguir la Regla Animal, con estudios centrales en modelos animales de eficacia aplicables cuando los ensayos clínicos en humanos no son éticos o factibles. Además, tenemos la intención de buscar un calendario de desarrollo acelerado y la elegibilidad para un vale de revisión prioritaria de contramedidas médicas. Ante la creciente conciencia de la necesidad de contramedidas médicas para amenazas materiales y las observaciones positivas observadas en estos estudios in vivo de toxicidad por radiación focalizada en el aparato digestivo y en la radioterapia del cáncer, junto con los datos externos que indican la capacidad radioprotectora potencial de opaganib en la médula ósea, hemos acelerado nuestros planes de desarrollo para seguir probando opaganib como agente protector contra la toxicidad por radiación nuclear. Recientemente hemos iniciado un nuevo estudio para evaluar los efectos protectores de opaganib en la toxicidad hematológica y renal inducida por la radiación, con nuestro socio Apogee. Se ha programado otra reunión con la FDA para buscar más orientación sobre el camino hacia la aprobación de contramedidas médicas de seguridad nacional. Se han iniciado conversaciones con múltiples agencias gubernamentales en los Estados Unidos y a nivel internacional, en relación con la financiación y otros apoyos gubernamentales", . "Es importante destacar que opaganib ha demostrado su perfil de seguridad y tolerabilidad en más de 470 personas en estudios en otras indicaciones, así como en el uso de acceso ampliado. Al tratarse de un comprimido oral de molécula pequeña, muy estable y con una vida útil de más de cinco años, opaganib es fácil de administrar y distribuir, lo que favorece el posible almacenamiento de contramedidas centrales por parte de los gobiernos."
La mitigación de la toxicidad de la radiación es un área de preocupación gubernamental. Una de las principales prioridades de los esfuerzos de investigación del gobierno estadounidense se centra en la búsqueda de medicamentos de larga duración y fáciles de distribuir y administrar para su posible inclusión en la Reserva Nacional Estratégica. Estos fármacos, que se utilizarán en incidentes de radiación nuclear con víctimas masivas que impliquen dispositivos de dispersión nuclear o radiológica improvisados, deben tener una amplia capacidad de protección, poder administrarse 24 horas o más después de la exposición a la radiación, ser seguros y ser fáciles de distribuir a un gran número de personas que necesiten tratamiento para los efectos agudos de la exposición a la radiación de dosis altas en todo el cuerpo.
En la actualidad, por lo que sabe la empresa, sólo existen cuatro terapias de contramedidas médicas aprobadas por la FDA. Tres de estas opciones se limitan a los efectos causados por un pequeño número de materiales radiactivos específicos o a partes concretas del cuerpo. El yoduro de potasio (píldoras de yodo) se utiliza para proteger el tiroides de los daños causados por la liberación de yodo radiactivo. Funciona impidiendo que el tiroides absorba el yodo radiactivo, pero no parece ofrecer ninguna protección al resto del cuerpo frente a la irradiación y su beneficio es limitado si no se administra inmediatamente después de la exposición. Los otros dos, el azul de Prusia y el DTPA (pentaacetato de dietilentriamina), proporcionan protección al limitar la vida media en el organismo de materiales específicos: cesio y talio radiactivos, en el caso del azul de Prusia, y plutonio, americio y curio radiactivos, en el caso del DTPA. La cuarta opción, filgrastim, está pensada para el síndrome de radiación agudo resultante de las altas dosis de radiación. Filgrastim no parece proteger al organismo contra la radiación en sí y actúa estimulando la creación de nuevos glóbulos blancos para proteger al organismo de las infecciones, algo que el organismo ya no puede hacer en presencia de la destrucción de la médula ósea inducida por la radiación - mientras haya células madre viables para estimular.
Creemos que la protección de opaganib no se limitaría a materiales radiactivos específicos o a partes individuales del cuerpo. Gran parte de los daños causados por la exposición a la radiación se deben a la inflamación secundaria a los efectos de la propia radiación ionizante, lo que se conoce como Síndrome de Radiación Aguda. Se cree que opaganib, un inhibidor de la esfingosina quinasa-2 (SK2), ejerce sus efectos protectores a través de un mecanismo de acción antiinflamatorio que implica la elevación de la ceramida y la reducción de la esfingosina 1-fosfato (S1P) en las células humanas, suprimiendo el daño inflamatorio en el tejido normal y, por tanto, la toxicidad de la exposición a la radiación ionizante no intencionada. También se ha reportado en la literatura que la inhibición de la esfingosina quinasa 2 promueve la viabilidad y la robustez de las células madre hematopoyéticas, incluso frente al daño de la radiación, apoyando una mayor supervivencia.
Los ratones tratados con el vehículo presentaban síntomas pronunciados indicativos de daños gastrointestinales graves, y todos los animales tuvieron que ser eutanasiados en los 14 días siguientes a la exposición a la radiación. En cambio, se observó protección en el grupo tratado con opaganib, en el que el 71% de los ratones sobrevivió indefinidamente.
En los ratones tratados con un vehículo, se observó que la expresión del TNFα en el intestino delgado estaba regulada al alza desde 1 hora después de la irradiación corporal total (TBI) y permaneció muy elevada durante al menos 26 horas. En cambio, se observó que el pretratamiento con opaganib no sólo bloqueaba la inducción de TNFα por TBI, sino que también reducía los niveles de TNFα en los tejidos por debajo del nivel de referencia, lo que indica una biodistribución prolongada de opaganib en el intestino delgado a niveles suficientes para inhibir SK2 y suprimir la inflamación inducida por la radiación.
Tras la radiación, se observó una disminución de la altura de las vellosidades (las vellosidades son un componente crítico de la capacidad del intestino para absorber nutrientes e indicativo de la salud intestinal) en los animales tratados con el vehículo en comparación con los controles no irradiados. En cambio, la altura de las vellosidades se mantuvo en los ratones tratados con opaganib. Además, si bien hubo evidencia de agotamiento de células después de 10 días en todos los grupos, había significativamente más células presentes a los 4 días después de la irradiación en los ratones tratados con opaganib en comparación con los controles con vehículo (p<0,001) y esta diferencia entre los tratamientos casi se resolvió en el día 10.
En múltiples escenarios, utilizando el blindaje parcial de la médula ósea, con diferentes niveles de irradiación y con diferentes regímenes de dosificación, se observó que opaganib redujo la mortalidad, con la mayor mejora observada cuando opaganib se administró tanto antes como después de la irradiación, reduciendo la mortalidad del 82% al 4% (p<0,001) en los ratones a los que se les administró la dosis más alta de radiación, 16 Gray (Gy).
Opaganib pareció proporcionar protección frente a la muerte celular inducida por la IR, y las observaciones mostraron que el nivel de radiación necesario para matar el 50% y el 90% de las células epiteliales intestinales aumentó de 5,56 y 12,16 Gy, respectivamente, hasta 6,46 y 13,2 Gy, respectivamente. Además, se observó que opaganib aumentaba la eliminación de las células cancerosas pancreáticas transformadas por la radiación, especialmente a la dosis alta de 15 Gy (p<0,05).
El tratamiento con TBI solo o con opaganib solo redujo sustancialmente el crecimiento del tumor (p<0,05 y p<0,001, respectivamente). El tratamiento con opaganib en combinación con TBI se asoció con una reducción significativa del crecimiento tumoral en comparación con el grupo de control o con el grupo de TBI solo (p<0,01 para cada comparación), pero no fue significativamente diferente de opaganib solo debido a la fuerte actividad antitumoral del fármaco en este modelo. Es importante destacar que el tratamiento con opaganib no protegió a los tumores de la radioterapia.
Se observó que opaganib más TBI tenía una actividad antitumoral igual o mejor que TBI solo. Una vez más, opaganib no se asoció a una disminución de la respuesta tumoral al tratamiento de radiación fraccionada y no se observó una mayor pérdida de peso por el tratamiento de radiación.
Se observó que el tratamiento con opaganib solo redujo ligeramente el crecimiento del tumor, mientras que se observó que TBI + cisplatino redujo sustancialmente el crecimiento del tumor en comparación con el grupo de control (vehículo) (p<0,001). El tratamiento con opaganib en combinación con TBI + cisplatino se asoció con la mayor reducción del crecimiento tumoral y dicho grupo de tratamiento tuvo observaciones significativamente mejores que TBI + cisplatino en el día 21 y posteriores (p<0,02). Una vez más, opaganib no se asoció a una disminución de la respuesta tumoral ni a un aumento de la pérdida de peso.
Opaganib, una nueva entidad química, es un inhibidor selectivo de la esfingosina quinasa-2 (SK2), administrado por vía oral, el primero de su clase, con actividad antiinflamatoria, anticancerosa, radioprotectora y antiviral.
Se cree que Opaganib actúa mediante la inhibición de múltiples vías, la inducción de la autofagia y la apoptosis, y la interrupción de la replicación viral, a través de la inhibición simultánea de tres enzimas metabolizadoras de esfingolípidos en las células humanas (SK2, DES1 y GCS).
En un entorno oncológico y radiológico, se ha observado que opaganib eleva la ceramida y reduce la esfingosina 1-fosfato (S1P) en las células, condiciones que aumentan la eficacia antitumoral de la radiación al tiempo que suprimen el daño inflamatorio en el tejido normal, lo que lleva al potencial de suprimir la toxicidad de la exposición a la radiación ionizante (IR) no intencionada y mejorar la respuesta del paciente a la quimiorradiación. Opaganib ha recibido la designación de fármaco huérfano por parte de la FDA estadounidense para el tratamiento del colangiocarcinoma y está siendo evaluado en un estudio de fase 2a en colangiocarcinoma avanzado. Está en curso la acumulación de pacientes, el tratamiento y el análisis en un estudio sobre el cáncer de próstata. Opaganib cuenta con un protocolo de estudio de quimiorradioterapia de fase 1 listo para la presentación de IND.
Opaganib ha demostrado una actividad antiviral de amplia acción, dirigida al huésped, contra el SARS-CoV-2, sus múltiples variantes y varios otros virus, como el de la gripe A. Al estar dirigido al huésped, y según los datos acumulados hasta la fecha, se espera que opaganib mantenga su efecto contra las variantes virales emergentes. En los análisis preespecificados de los datos clínicos de fase 2/3 en pacientes hospitalizados con COVID-19 de moderada a grave, opaganib oral demostró una mejor eliminación del ARN viral, un tiempo más rápido de recuperación y una reducción significativa de la mortalidad en subpoblaciones clave de pacientes frente a placebo, además del tratamiento estándar. Los datos del estudio global de fase 2/3 de opaganib se han sometido a revisión por pares y se han publicado recientemente en medRxiv .
Opaganib también ha mostrado resultados preclínicos positivos en la fibrosis renal, y tiene el potencial de dirigirse a múltiples indicaciones oncológicas, de radioprotección, virales, inflamatorias y gastrointestinales.
RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL ) es una empresa biofarmacéutica especializada en enfermedades gastrointestinales e infecciosas. RedHill promueve los medicamentos gastrointestinales para el estreñimiento inducido por opioides en adultos[4], para el tratamiento de la infección por en adultos[5] y para el tratamiento de la diarrea del viajero en adultos[6]. Los principales programas de desarrollo clínico en fase avanzada de RedHill son (i) , con un estudio de fase 3 en curso para la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM); (ii) un inhibidor selectivo de SK2, de amplia acción y dirigido al huésped, que es el primero de su clase y que se dirige a múltiples indicaciones, incluida la preparación para la pandemia, con un programa de fase 2/3 para COVID-19 hospitalizado y un programa de fase 2 en oncología y un programa de protección contra la radiación en curso; (iii) un inhibidor oral de la serina proteasa de amplia acción, dirigido al huésped, con potencial para la preparación para la pandemia y que está en fase 3 de desarrollo como tratamiento para la COVID-19 sintomática no hospitalizada, y dirigido a otros múltiples cánceres y enfermedades gastrointestinales inflamatorias; (iv) , con resultados positivos de un primer estudio de fase 3 para la enfermedad de Crohn; y (v) , con resultados positivos de un estudio de fase 3 para la gastroenteritis y la gastritis agudas y resultados positivos de un estudio de fase 2 para IBS-D. Más información sobre la empresa en www.redhillbio.com / twitter.com/RedHillBio .
Adi Frish
Director de Desarrollo Empresarial y Corporativo
RedHill Biopharma
+972-54-6543-112
adi@redhillbio.com
Categoría: I+D
[1] Opaganib es un nuevo medicamento en investigación, no disponible para su distribución comercial.
[2] Maines LW, Schrecengost RS, Zhuang Y, Keller SN, Smith RA, Green CL, Smith CD. Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(21):13191. https://doi.org/10.3390/ijms232113191.
[3] Li C. et al., Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness. Blood.
October 2022 ;140(15):1686-1701.
[4] Movantik® (naloxegol) está indicado para el estreñimiento inducido por opioides (OIC). Información de prescripción completa en: www.movantik.com
[5] Talicia (omeprazol magnesio, amoxicilina y rifabutina) está indicado para el tratamiento de la infección por H. pylori en adultos. Para ver la información de prescripción completa, consulte: www.Talicia.com .
[6] Aemcolo (rifamycin) está indicado para el tratamiento de la diarrea del viajero causada por cepas no invasivas de
en adultos. Para ver la información de prescripción completa, consulte: www.aemcolo.com .
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